ΒιοΙΔΕΑ (BioIDEA)

ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ

Τι είναι :

Η επιγεγενετική είναι ένα ακόμα σύστημα κληρονομικό πέραν της γενετικής . Μέχρι τώρα η γενετική , με βάση τον Μέντελ , έλεγε ότι οι πληροφορίες περνούν από τη μία γενιά στην άλλη από το ένα κύτταρο στο άλλο , και ότι αλλαγές μπορεί να συμβούν στον φαινότυπο ενός οργανισμού μόνο αν αλλάξει ο γενότυπος , δηλαδή τα γονίδια . Με τις κλασικές μεταλλάξεις αλλάζουν τα γονίδια και έτσι διαφοροποιείται ο ένας οργανισμός από τον άλλο . Σήμερα βλέπουμε ότι πέραν αυτού του συστήματος που λειτουργεί , υπάρχουν πληροφορίες κληρονομήσιμες οι οποίες μπορεί να μεταφερθούν από ένα κύτταρο στο επόμενο θυγατρικό ή από τη μία γενιά στην άλλη αλλά και να δημιουργήσουν παραλλαγές . Αλλά οι παραλλαγές αυτές δεν περιλαμβάνουν αλλαγές στο DNA , περιλαμβάνουν μόνο επιγενετικές αλλαγές στο DNA . Με λίγα λόγια επιγενετική είναι η διαδικασία της επίδρασης στη δράση ενός γονιδίου χωρίς να αλλάζει το ίδιο το DNA του γονιδίου.Το επιγένωμα είναι η γενική επιγενετική κατάσταση ενός κυττάρου . Δεδομένου ότι ένα έμβρυο μπορεί να παραγάγει ένα πλήθος κυττάρων με διαφορετικές τύχες κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης , θα μπορούσε να ειπωθεί ότι ένα γονιδίωμα δίνει γένεση σε πολλά επιγενώνατα .
.Οι επιγενετικοί μηχανισμοί – που θα πούμε ποιοι - επιτρέπουν στα κύτταρά μας να χρησιμοποιούν από τη γενετική πληροφορία μόνο αυτή που πρέπει . Αν και κάθε κύτταρό μας διαθέτει ολόκληρη τη γενετική πληροφορία για τη δημιουργία του οργανισμού , δεν χρησιμοποιεί παρά μόνο ένα μέρος της .Οι επιγενετικές διαμορφώσεις είναι ανατρέψιμες και δυνητικά κληρονομούνται μέσω των μειωτικών και μιτωτικών διαδικασιών .Το γεγονός ότι οι επιγενετικές διαμορφώσεις είναι αντιστρεπτές τις καθιστά στόχους για τους κατασκευαστές φαρμάκων . Έτσι , αντί να εξολοθρεύονται τα κύτταρα που έχουν εξελιχθεί σε καρκινικά μέσω επιγενετικών τροποποιήσεων , θα είναι δυνατόν με θεραπείες οι οποίες διορθώνουν αυτές τις αλλαγές να αποκαθίστανται οι φυσιολογικές λειτουργίες των κυττάρων .


Επιγενετικοί μηχανισμοί :

α) η επιλεκτική μεθυλίωση των νησίδων CpG (κυτοσίνη – φωσφο-γουανίνη) του DNA η προσθήκη δηλαδή μιας ομάδας μεθυλίου σε μια από τις 4 βάσεις του DNA . Κατά κανόνα , η μεθυλίωση αποτελεί έναν τρόπο άρσης της έκφρασης ενός γονιδίου . Με άλλα λόγια , τα προϊόντα για τα οποία κωδικοποιεί ένα γονίδιο παύουν να παράγονται όταν αυτό μεθυλιωθεί . Αντιθέτως τα γονίδια τα οποία δεν είναι μεθυλιωμένα παραμένουν ενεργά . Η μεθυλιωμένη κυτοσίνη αντιστοιχεί συνήθως σε μια κλειστή μορφή χρωματίνης και στην αποσιώπηση γονιδίων . Το προφίλ μεθυλίωσης μεταφέρεται κατά τη κυτταρική διαίρεση και αλλάζει κατά τη διάρκεια της ζωής . Οι δίδυμοι λοιπόν έχουν διαφορετικά σημαδεμένο DNA και όσο προχωράνε σε ηλικία τόσο μεγαλύτερη διαφοροποίηση θα έχουν . Είναι το λεγόμενο epigenetic drift που παρατηρείται με την ηλικία .
β ) η μεθυλίωση – αποκετυλίωση – κετυλίωση των ιστονών και οι ομοιοπολικές συνδέσεις στα άκρα τους που οδηγούν σε αναδιαμόρφωση της δομής της χρωματίνης και αντίστοιχη γονιδιακή σίγαση .
γ ) οι μετα-μεταγραφικές και μεταγραφικές παρεμβάσεις από τα RNA αναστολής παράδειγμα : η παρεμβολή του RNA ή RNAi όπως αποκαλείται , είναι το φαινόμενο που προκαλεί τη μεταμεταγραφική σίγηση ενός γονιδίου μετά από ενδογενή παραγωγή ή από εισαγωγή στο κύτταρο ενός μικρομοριακού παρεμβατικού RNA με αλληλουχία συμπληρωματική με αυτή του γονιδίου . Η γονιδιακή σίγηση μέσω της οδού του RNAi ενεργοποιείται από την ύπαρξη ενός δίκλωνου μορίου RNA . Το ένζυμο Dicer το οποίο ανήκει στην οικογένεια των RNAσών ΙΙΙ κ΄κόβει το δίκλωνο RNA σε τμήματα μήκους 22 περίπου νουκλεοτιδίων , τα αποκαλούμενα μικρά παρεμβατικά RNAs(siRNAs) . Tα siRNAs ξετυλίγονται και η μία από τις δύο έλικες ενσωματώνεται σε ένα σύμπλεγμα μορίων που συνιστούν τη νουκλεάση RISC – Rna σύμπλοκο που επάγει τη γονιδιακή σίγηση . Η έλικα του δίκλωνου RNA που ενσωματώνεται στο RISC υβριδίζεται με το συμπληρωματικό RNA-στόχο ενεγοποιώντας τη νουκλεάση μέσα στο σύμπλοκο RISC , η οποία κατακερματίζει τον στόχο . Το RISC έχει τη δυνατότητα να ανακυκλωθεί και να αποικοδομήσει πολλά Mrna-στόχους .Συνεπώς από μια αλληλουχία που έχει εισαχθεί σε ένα κύτταρο σε περιορισμένη ποσότητα , καθίσταται δυνατή η σίγηση ενός σχετικά μεγάλου αριθμού μορίων mRNA. .
Θεραπευτικές εφαρμογές του RNAi :
1.Καρκίνος : Για την επιλεκτική καταστοφή των καρκινικών κυττάρων χωρίς να υποστούν βλάβη τα φυσιολογικά κύτταρα , θα πρέπει το RNAi να στοχεύει σε γονίδιο το οποίο εμπλέκεται αποκλειστικά στην ανάπτυξη ή την επιβίωση του καρκινικού κυττάρου (π.χ.το γον her-2/neu στον καρκίνο του μαστού) . Για το λόγο αυτό λοιπόν , τα πρώτα γονίδια ήταν γονίδια με χαρακτηριστικές μεταλλάξεις σε συγκεκριμένες μορφές καρκίνου όπως η χρωμοσωμική μετατόπιση br-abl στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία ή σημειακές μεταλλάξεις του γονιδίου ras που ελέγχει τον καταρράκτη της μεταγωγής μηνυμάτων τα οποία οδηγούν σε ενισχυμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και μετασχηματισμό κυττάρων . Ωστόσο στον καρκίνο υπάρχουν πολλά γονίδια τα οποία δεν μεταλλάσονται αλλάυπερεκφράζονται και καθιστούν τα κύτταρα ανθεκτικά στους διάφορους αμυντικούς μηχανισμούς . Πολλά από τα γονίδια αυτά υπερεκφράζονται σε ένα ευρύ φάσμα διαφορετικών τύπων καρκίνου και αποτελούν ελκυστικούς στόχους για μεταγραφική σίγηση . Αυτά περιλαμβάνουν το mdr , το γονίδιο της τελομεράσης , το bcl-2 καθώ ς και τα γονίδια αρκετών αυξητικών παραγόντων και των υποδοχέων τους .
2.Λοιμώδεις νόσοι : η ικανότητα της μεθόδου RNAi να αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό ή την είσοδο στο κύτταρο ιών ή άλλων παθογόνων έχει ήδη αποδειχτεί σε in vitro πειράματα .
3.Νευροεκφυλιστικές διαταραχές : οι νόσοι Alzheimer , Parkinson , Huntington αποτελούν χαρακτηριστικά παραδείγματα σχετικά κοινών νευροεκφυλιστικών διαταραχών που σχετίζονται με την ηλικία . Κάθε μία από τις διαταραχές αυτές χαρακτηρίζονται από την δυσλειτουργία και τον θάνατο συγκεκριμένου πληθυσμού νευρώνων . Μελέτες των νόσων αυτών έχουν αποκαλύψει κοινές βιοχημικές οδούς οι οποίες προκαλούν τον θάνατο των νευρώνων . Αυτοί περιλαμβάνουν το αυξημένο οξειδωτικό στρες , τη δυσλειτουργία της κυτταρικής ομοιόστασης του ασβεστίου και την απόπτωση . Εξαιτίας λοιπόν των προαναφερθέντων οι περισσότερες προσπάθειες έχουν επικεντρωθεί είτε στα αρχικά γεγονότα που προκαλούν τη νευροεκφυλιστική διαδικασία ή στα καταληκτικά γεγονότα στον νευροδιαβιβαστικό καταρράκτη μεταγωγής σημάτων .
4.Καρδιαγγειακές νόσοι : συνήθως προκύπτουν από τη σταδιακή έμφραξη των αρτηριών μέσω μιας διεργασίας που ονομάζεται αρτηριοσκλήρυνση και η οποία προκαλεί τελικά τη καρδιακή προσβολή .Η αρτηριοσκλήρυνση περιλαμβάνει γεγονότα όπως είναι η τοπική παραγωγή κυτοκινών που σχετίζονται με τα φλεγμονή ,προσέλκυση μακροφάγων κυττάρων και τέλος απόπτωση των λείων μυικών κυττάρων του αγγειακού συστήματος . Είναι πιθανόν λοιπόν να μπορέσουμε να παρέμβουμε στη διαδικασία της αρτηριοσκλήρυνσης μειώνοντας τα βλάβη του καρδιακού ιστού . Τέτοια παρεμβολή μπορεί να επιτευχθεί ή με siRNA που καταστέλλουν την υπερέκφραση κυτοκινών που σχετίζονται με τις φλεγμονές ή ενζύμων των οποίων η παρατεταμένη λειτουργία συμβάλλει στα αρτηριοσκληρωτικά φαινόμενα .



Επιγενετική και διατροφή
Όλοι αυτοί οι μηχανισμοί διαμορφώνουν τη γονιδιακή έκφραση και υποστηρίζουν περίεργα φαινόμενα όπως είναι η αποσιώπηση του δεύτερου χ χρωμοσώματος στα θηλυκά θηλαστικά , ή το γονεικό αποτύπωμα (parental imprinting) όπου η έκφραση ορισμένων γονιδίων εξαρτάται από το αν κληρονομήθηκε από τον πατέρα ή την μητέρα . Θα συνεχίσουμε να χρησιμοποιούμε το DNA σαν εργαλείο , π.χ. για διάγνωση ή ταυτοποίηση προδιάθεσης για πάθηση . Αλλά η επιγενετική προσέγγιση διαφαίνεται μοναδική σε πληροφορία για να εξηγήσει τα ανεξήγητα της γενετικής , τις επιπτώσεις του περιβάλλοντος ή της διατροφής , στο σώμα και την υγεία μας , ακόμη και να δώσει πληροφορίες για τον σχεδιασμό μιας θεραπευτικής αγωγής στα προσωπικά μέτρα του ασθενή . Σε μερικά χρόνια , οι επιστήμονες ελπίζουν ότι οι γιατροί με την εξέταση στο επιγένωμα ενός ατόμου , θα είναι σε θέση να ανιχνεύουν νωρίς τον καρκίνο και να καθορίζουν ποια θεραπεία θα χρησιμοποιήσουν . Το ίδιο πιθανόν να γίνεται και για άλλες ασθένειες . Και καθώς θα γίνεται πιο κατανοητή η επίδραση του περιβάλλοντος στο επιγένωμα , οι άνθρωποι θα είναι σε θέση να εξετάζουν την περιβαλλοντική πλευρά της υγείας τους . Οι μισοί καρκίνοι έχουν επιγενετική βάση . Μια σειρά φαρμάκων στοχεύει στις επιγενετικές αλλαγές και από αυτή τη σκοπιά σημασία έχει σωστή διατροφή του ανθρώπου . Μέχρι τώρα δεν τη βλέπαμε τη διατροφή και από αυτή τη σκοπιά . Δηλαδή λέγαμε ο άνθρωπος έχει ανάγκη να φάει τόσο ασβέστιο , τόσα αμινοξέα , τόσες θερμίδες να μην παχύνει , να ασκείται κλπ .Τώρα όμως βλέπουμε ότι ο άνθρωπος έχει ειδικές ανάγκες σε πολύ ειδικά τρόφιμα για να κρατήσει τα γονίδιά του ενεργά μέσω διαφόρων αναστολέων που λέγονται αποακετυλάσες των ιστονών . Και τώρα βλέπουμε ότι το μπρόκολο και το σκόρδο είναι μια πάρα πολύ καλή πηγή αυτών των αναστολέων των αποακετυλασών . Αυτά τα τρόφιμα έχουν συστατικά που βοηθούν να κρατήσουμε το γονιδίωμά μας ενεργό , δηλαδή κρατούν ενεργά ειδικά γονίδια και ιδιαίτερα εκείνα που καταστέλλουν τον καρκίνο .
Επιγενετικά φάρμακα :
Η υπηρεσία Τροφίμων και φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ έχει δώσει έγκριση σε δύο σκευάσματα που αναστέλλουν τη μεθυλίωση . Πρόκειται για το Vidaza , η κυκλοφορία του οποίου εγκρίθηκε το 2004 και το Dacogen που κυκλοφόρησε το 2006 . Και με τα δύο αυτά σκευάσματα θεραπεύεται το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο , μια διαταραχή του μυελού των οστών , που έχει επιπτώσεις στον σχηματισμό των κυττάρων του αίματος και μπορεί να οδηγήσει σε λευχαιμία . Από τον Οκτώμβριο του 2006 ένα ακόμη σκεύασμα , το Zolinza , εγκρίθηκε από την FDA ως το πρώτο φάρμακο το οποίο θεραπεύει το Τ-λεύκωμα του δέρματος με το να επαυξάνει την ακετυλίωση . Η κατανόηση των επιγενετικών φαινομένων μπορεί να αποκαλύψει πως αναπτύσσονται οι όγκοι και γίνονται κακοήθεις . Υπάρχουν τεράστιες δυνατότητες για την επιγενετική στην έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου . Υπάρχει ενδιαφέρον για την ανακάλυψη επιγενετικών δεικτών που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για μια τέτοια διάγνωση . Και αυτό διότι οι όγκοι απελευθερώνουν μικροσκοπικά κομμάτια του DNA στη κυκλοφορία του αίματος που θα αλλάζει επιγενετικά . Έτσι μια εξέταση αίματος για το ανώμαλα μεθυλιωμένο DNA θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς στον εντοπισμό των καρκινικών όγκων στη πρόωρη ανάπτυξή τους . Πιστεύεται ότι στο μέλλον ο επιγενετικός έλεγχος για τους κοινούς καρκίνους θα αποτελεί τμήμα των προληπτικών ελέγχων .

Κώστας Σύρμης